このゲームは、1998年に発生した『ザ・ハウス・オブ・ザ・デッド』のキュリアン・マンション事件から14ヶ月後の、2000年2月26日の架空の出来事を描いています。 AMSエージェントGが行方不明となり、最後に確認された場所はイタリアのヴェネツィアでした。ヴェネツィアの街は、奇妙なゾンビの発生により大混乱に陥ります。アメリカ人AMSエージェントのジェームズ・テイラーとゲイリー・スチュワートは、エイミー・クリスタルとハリー・ハリスと共に、住民の調査と避難のために派遣されました。彼らは突然、つい最近Gを倒したばかりのいたずら好きなジールと遭遇します。Gが生きているものの負傷しているのを発見したジェームズとゲイリーはジールと会話を交わし、Gは彼らにボスと弱点を記したフィールドジャーナルを渡します。そして二人は、キュリアン・マンション事件で発生したものとよく似た、大規模なアンデッドの群れに遭遇します。彼らはゾンビから町の住民を救おうと、街を進み続けます。