特別捜査官レオン・S・ケネディは、誘拐されたアメリカ大統領令嬢アシュリー救出の任務に就く。ヨーロッパの田舎の村にたどり着いた彼は、シリーズ初期に登場した、のっそりとしたゾンビの敵とは一線を画す、新たな脅威に直面する。 レオンは、ラス・プラーガスと呼ばれる新たな脅威に侵食された恐ろしい新種の怪物と戦い、誘拐事件の背後にある謎のカルト集団「ロス・イルミナドス」と繋がりを持つ、マインドコントロールされた村人たちを含む、攻撃的な敵集団と対峙する。