龍が如く6では、桐生一馬は、血の繋がりであれ絆であれ、家族のためにどれだけの犠牲を払う覚悟があるのかを、最も大切な人たちに関わる一連の陰のある事件を調査する中で知ることになる。3年の刑期を終えたばかりで、年を重ね風格を漂わせる桐生は、養女である遥が、自分が世話をしている孤児院から行方不明になっていることを知る。その足取りは彼をかつての居場所である神室町へと導き、遥が車に轢かれて昏睡状態にあることを知る。さらに悪いことに、桐生は遥に自分が守らなければならない息子が生まれたことを知る。赤ん坊を抱き、桐生は広島の海辺の町、尾道へと旅立ち、遥とその息子、そして広島のヤクザが抱える不吉な秘密の真実を解き明かす。