ある日、ルイージは思いがけないメッセージを受け取りました。「大きな屋敷を勝ち取ったぞ！」 当然のことながら、ルイージは大喜びで兄のマリオに電話をかけました。「マリオ？ 僕だよ、ルイージ。大きな屋敷を勝ち取ったんだ！ 一緒にお祝いしよう。どうだい？」 ルイージは地図を頼りに新しい屋敷を目指しましたが、夜は暗く、道中、不気味な森の中で途方に暮れてしまいました。ようやく森の端に、薄暗い屋敷を見つけました。地図によると、この屋敷こそルイージが探していた屋敷のようです。屋敷に足を踏み入れた途端、ルイージは不安に襲われました。先に着いたはずのマリオの姿がどこにも見当たらないのです。おまけに、屋敷には幽霊が！ 突然、幽霊がルイージに襲い掛かりました！「マリオ！助けて！」その時、掃除機を背負った不思議な老人がどこからともなく現れた！この不思議な老人はルイージをゴーストから救い出し、二人は無事に脱出することができた… ちょうどその頃、家の近くに住む老人、エルビン・ガッド教授は、大好きなゴーストの研究をしていた。ルイージはガッド教授に、弟のマリオが行方不明になったと話すと、教授はルイージに弟を探すのに役立つ2つの発明品を与えることにした。 ルイージは勇敢なことで知られているわけではない。いたずら好きなゴーストたちを全員退治して、マリオを見つけ出せるだろうか？