トレジャーハンターのネイサン・“ネイト”・ドレイク（ノーラン・ノース）は、記者のエレナ・フィッシャー（エミリー・ローズ）と共に、自称先祖のフランシス・ドレイク卿の棺を発見する。家宝であるネイトが首にかけている指輪に刻まれた座標から、棺の位置を突き止める。棺の中には、エルドラドの居場所を記したフランシス・ドレイク卿の日記が入っていた。海賊がネイトの船を襲撃し破壊するが、ネイトの友人であり師でもあるビクター・“サリー”・サリバン（リチャード・マクゴナグル）が水上飛行機で二人を救出する。エレナの報告がライバルの目を惹きつけることを恐れたネイトとサリーは、彼女を波止場に置き去りにする。 日記を頼りに目的地へ向かったネイトとサリーは、かつて大きな像が安置されていた窪みを発見する。そして、エルドラドが都市ではなく、黄金の偶像であることに気づく。彼らはナチスの潜水艦を発見する。潜水艦には、像が島へ運ばれたことを示すドレイクの日記のページが残されていた。しかし、犯罪者ガブリエル・ローマン（サイモン・テンプルマン）とその副官アトック・ナヴァロ（ロビン・アトキン・ダウンズ）率いる傭兵たちがネイトとサリーを待ち伏せる。サリーは胸を撃たれて死んだかに見えたが、ネイトはなんとか脱出し、エレナと出会い、彼女と共に島へ向かう。 途中、対空砲火でエレナとネイトは脱出を余儀なくされ、二人は離陸を余儀なくされる。難破した水上飛行機から物資を回収した後、ネイトはエレナを探すため古い砦へと向かう。かつての仲間エディ・ラジャ（ジェームズ・シー）率いる海賊たちに一時捕らえられるが、エレナはネイトを解放し、二人は島の旧税関へと逃げ込む。像がさらに内陸へ運ばれたことを示す記録を発見した後、サリーが生きていて、ローマンとラジャに同行していることを知る。ネイトとエレナは、ドレイクの日記のおかげで弾丸を防いだサリーを見つけて救出する。サリーは、ローマンに偽の情報を与えてネイトに時間を稼いでいたと説明する。