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イレギュラーハンターとして復帰したゼロは、ゼロ特殊部隊の部隊長に就任し、第17精鋭部隊の部隊長として活躍するエックスや、部隊の他のハンター達と共にイレギュラーの掃討を続けていた。 時を同じくして、科学者型レプリロイドのドップラー博士は、コンピューターウイルス「シグマウイルス」がイレギュラーの原因である事実を明らかにする研究を行い、特殊な抗体ウイルスを開発、レプリロイドへの注入を提案した。その結果、イレギュラーの数は減少した。さらにドップラー博士は、人間とレプリカントが共存できる平和都市「ドッペルタウン」を建設すると宣言し、人間とレプリカント双方の支持を得た。 しかし数ヶ月後、前述の抗体ウイルスに曝露したドップラーとレプリロイド達は反乱を起こした。イレギュラーハンターはドップラーと反乱参加者をイレギュラーと認識し、エックスとゼロに出撃命令が下った。